Nacido en una familia modesta, Othniel Charles Marsh pudo costearse la educación superior gracias a la generosidad de su acaudalado tío George Peabody, uno de los grandes filántropos estadounidenses del siglo XIX. Tras graduarse en Yale College en 1860, viajó por el mundo estudiando anatomía, mineralogía y geología, ampliando su formación en centros europeos de referencia. A su regreso, obtuvo un puesto de profesor en Yale. Desde la década de 1870 hasta la de 1890, compitió con el paleontólogo Edward Drinker Cope en un periodo de frenéticas expediciones al oeste americano conocido como la Guerra de los Huesos. El mayor legado de Marsh es la colección de reptiles del Mesozoico, aves del Cretácico y mamíferos del Mesozoico y del Terciario que hoy constituyen la base de las colecciones del Museo Peabody de Historia Natural de Yale y del Instituto Smithsonian. Marsh ha sido descrito como «un paleontólogo excepcional y el mayor defensor del darwinismo en la América del siglo XIX».

Othniel Charles Marsh nació el 29 de octubre de 1831 cerca de Lockport, Nueva York. Fue el tercero de cuatro hijos de Mary Gaines Peabody (1807-1834) y Caleb Marsh (1800-1865). Las familias Marsh (de soltera Marshe) y Peabody emigraron a América desde Inglaterra en la década de 1630. Mary falleció poco después del nacimiento de su cuarto hijo en 1834. Caleb volvió a casarse en 1836 y Othniel se mudó con la familia a Bradford, Massachusetts. Poco después, la fortuna de Caleb decayó y los primeros años de Othniel estuvieron marcados por dificultades económicas.

Caleb compró una granja en Lockport cuando Othniel Charles Marsh tenía doce años. Como hijo mayor, se esperaba que Othniel ayudara a su padre en la granja, y ambos tenían una relación conflictiva. Othniel prefería con creces las excursiones al bosque a sus tareas. Entre las personas que influyeron en su infancia se encontraba Ezekiel Jewett, un antiguo oficial militar y científico aficionado que despertó el interés de Othniel por las ciencias. Jewett se había sentido atraído por la zona debido a los fósiles desenterrados con la ampliación del Canal Erie, y ambos buscaban y prospectaban especímenes juntos. Estas primeras experiencias de campo marcaron profundamente a Marsh y anticiparon su futura dedicación a la paleontología.

En 1847, Othniel Charles Marsh asistía al Instituto Colegiado Wilson y, posteriormente, a la Escuela Unión de Lockport. Othniel no tenía claro a qué se dedicaría, pero su futuro dio un giro radical gracias a la intervención de su tío George Peabody, un banquero de éxito. Con la ayuda financiera de Peabody (impulsada por su tía Judith), Marsh se matriculó en la Academia Phillips en 1851. Mayor que la mayoría de sus compañeros, era conocido como «Papá». Al principio fue un estudiante discreto, que dedicaba gran parte de su tiempo al ocio y los juegos, pero al año siguiente decidió centrarse en sus estudios. «Cambié de opinión», le contó más tarde a un biógrafo, «durante una tarde que pasé en Dracut Heights [Lowell]. Decidí que volvería a Andover, me establecería y estudiaría en serio».

Othniel Charles Marsh se dedicó con ahínco a sus estudios y se graduó con honores en 1856. Durante los veranos, cuando no tenía clases, buscaba minerales en Nueva York, Massachusetts y Nueva Escocia. Tras graduarse, Marsh decidió asistir a Yale, en lugar de Harvard, donde habían estudiado muchos de sus familiares.

Antes de enviarle una carta a George Peabody solicitando fondos, se la mostró a su tía Judith, quien, con desaprobación, señaló que contenía dos errores ortográficos. Peabody accedió a cubrir los gastos de Marsh y a darle una paga, y Marsh se mudó a New Haven en septiembre. Marsh era un buen estudiante, pero no ahorrativo; su tía Judith, quien se encargaba de cuidarlo mientras Peabody estaba en Europa, lo reprendía con frecuencia por su falta de control contable y sus elevados gastos. Othniel Charles Marsh se graduó octavo de su clase y utilizó una beca que ganó por el mejor examen de griego para financiar una maestría en la Escuela Científica Sheffield de Yale, ya que estaba desarrollando un interés por convertirse en profesor de ciencias. Durante sus estudios de posgrado, Marsh publicó sus primeros artículos científicos sobre minerales y fósiles de vertebrados de sus viajes a Nueva Escocia, lo que posiblemente inspiró su interés por la paleontología de vertebrados. Obtuvo su maestría en 1862.

Tras finalizar sus estudios, Othniel Charles Marsh rechazó una cátedra en Yale y, en su lugar, realizó una gira por Europa; es posible que el viaje se debiera a su deseo de evitar ser reclutado para la Guerra de Secesión estadounidense, aunque también podría haber sido excluido del servicio militar por su vista. Marsh viajó por Inglaterra, Francia, Alemania y Suiza, donde estudió o conoció a científicos prominentes como Heinrich Ernst Beyrich, Wilhelm Peters, Christian Gottfried Ehrenberg y Henry Woodward. En conversaciones con su tío, Marsh convenció al empresario para que financiara un museo de historia natural en Yale. Mientras estudiaba en la Universidad de Berlín a finales de 1863, Marsh, de 32 años, conoció a Edward Drinker Cope, de 25, quien también se encontraba realizando una gira científica por Europa. Cope tenía mucha menos formación académica que Marsh, pero ya había publicado treinta y siete artículos. Los dos estadounidenses pasaron unos días juntos y se hicieron amigos.

Tras una excursión de pesca de salmón con Peabody en Irlanda, Othniel Charles Marsh regresó a Estados Unidos en julio o agosto de 1865. Marsh esperaba que la donación de Peabody le reportara un puesto en Yale, pero no fue hasta 1866 cuando Yale creó una cátedra de paleontología en la universidad. Marsh obtuvo el puesto, pero sin salario; el biógrafo George Grinnell sugirió que esto le convenía perfectamente, ya que estaba más interesado en la investigación que en la docencia. Los intereses de Marsh se centraron por completo en la paleontología, y después de 1869 sus demás contribuciones científicas cesaron casi por completo.

Mientras impartía clases, Marsh recorrió el país visitando museos para informar la planificación del Museo de Yale. En 1868, visitó a Cope; desde su encuentro, se habían expresado afectuosamente en cartas e incluso habían bautizado especies con el nombre del otro. Cope llevó a Marsh a recorrer las canteras de marga en Nueva Jersey donde encontraba fósiles; sin que Cope lo supiera, Othniel Charles Marsh pagaría más tarde a los operadores de las canteras para que le entregaran los hallazgos a él en lugar de a Cope. Marsh observó posteriormente que la reconstrucción que Cope había hecho de su último hallazgo, el reptil acuático Elasmosaurus, era errónea: Cope había colocado la cabeza del animal donde debería haber estado la cola. La crítica de Marsh molestó a Cope y amenazó su incipiente carrera; respondió criticando los errores en el trabajo de Marsh e invadiendo las zonas donde Marsh realizaba prospecciones. Su relación comenzó a deteriorarse.

Marsh buscaba fósiles más allá de Nueva Jersey. Tras visitar Chicago para una reunión de la Asociación Americana, Marsh decidió unirse a otros miembros en una «excursión geológica» a Omaha; fue el primer viaje de Marsh al extremo oeste de Estados Unidos y lo inspiró a volver a prospectar.

Othniel Charles Marsh organizó una serie de expediciones privadas entre 1870 y 1874, con grupos de prospección compuestos por estudiantes o recién graduados de Yale. La primera de estas expediciones descubrió más de cien nuevas especies de fósiles de vertebrados. Después de 1876, Marsh contrató a buscadores de huesos que le enviaban especímenes; él mismo no regresó al oeste hasta 1879.

Cuando Cope comenzó a prospectar fósiles en la cuenca de Bridger, que Marsh consideraba «su» territorio, su relación se deterioró hasta convertirse en hostilidad.

Marsh trabajó como paleontólogo de vertebrados del Servicio Geológico de los Estados Unidos (USGS) de 1882 a 1892. Gracias a John Wesley Powell, director del USGS, y a los contactos de Marsh en Washington, Marsh fue nombrado director del servicio geológico gubernamental consolidado a finales de la década de 1880.

En 1880, Othniel Charles Marsh captó la atención del mundo científico con la publicación de Odontornithes: una monografía sobre aves extintas de Norteamérica, que incluía sus descubrimientos de aves con dientes. Estos esqueletos ayudaron a cerrar la brecha entre los dinosaurios y las aves, y proporcionaron un apoyo invaluable a la teoría de la evolución de Charles Darwin. Darwin le escribió a Marsh diciéndole: «Su trabajo sobre estas aves antiguas y sobre los numerosos animales fósiles de Norteamérica ha brindado el mejor apoyo a la teoría de la evolución, que ha surgido en los últimos 20 años».

Entre 1883 y 1895, Othniel Charles Marsh fue presidente de la Academia Nacional de Ciencias.

El punto culminante del trabajo de Marsh con los dinosaurios llegó en 1896 con la publicación de sus dos volúmenes en cuarto, Dinosaurs of North America y Vertebrate Fossils, que demostraron su conocimiento insuperable del tema.

El 13 de diciembre de 1897, Othniel Charles Marsh recibió el Premio Cuvier de 1.500 francos de la Academia Francesa de Ciencias.

McCarren consideraba a Marsh el mayor defensor del darwinismo en la América del siglo XIX. En 1877, Othniel Charles Marsh afirmó: «Estoy seguro de que no necesito ofrecer ningún argumento a favor de la evolución, puesto que dudar de la evolución hoy en día es dudar de la ciencia, y la ciencia no es más que otro nombre para la verdad».

Othniel Charles Marsh murió el 18 de marzo de 1899 en New Haven, Connecticut.

Según Peter Dodson, Cope y Marsh «han dejado un gran legado, y ambos fueron investigadores distinguidos. Pero en realidad parece imposible mencionar a uno sin mencionar al otro. Cope y Marsh». Los nombres que Othniel Charles Marsh asignó a tres grupos de dinosaurios y diecinueve géneros han perdurado, y aunque solo tres de los géneros nombrados por Cope se siguen utilizando, publicó la cifra récord de 1400 artículos científicos. McCarren afirmó que Cope era el único otro paleontólogo estadounidense que podía rivalizar con el legado de Marsh.